La Misión de Santa María la Mayor est elle-aussi inscrite au Patrimoine mondial de l'UNESCO. Moins accessible que celles de Loreto, Santa Ana ou San Ignacio Miní, les ruines de Santa María se trouvent à 120 km de Posadas sur la ruta provincial N° 2 en direction de l'Uruguay. Comme toutes les réductions, elle a été déplacée après les attaques des " bandeirantes " portugais. La mission fut fondée en 1626 et comptait 993 habitants à son apogée en 1744. Elle a, elle aussi, hébergé une presse qui a été utilisée pour imprimer des livres comme L'art de la langue guarani ou encore Vocabulaire de la langue guarani. Un petit bureau de renseignements touristiques accueille les visiteurs.

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